【案情介紹】
請求人無國界醫(yī)生就專利權(quán)人美國吉利德制藥有限責(zé)任公司（下稱吉利德公司）的ZL201280004097.2號發(fā)明專利權(quán)提出無效宣告請求。該專利涉及一種治療丙型肝炎的泛基因型口服直接抗病毒藥物組合制劑的核心成分，其藥物名稱為“維帕他韋”。
丙型肝炎是一種由丙型肝炎病毒感染引起的慢性肝臟病毒性疾病，已成為嚴(yán)重的社會和公共衛(wèi)生問題。專利權(quán)人吉利德公司被外界稱為“制藥界的蘋果公司”，本案涉及的“維帕他韋”與另一治療丙肝的藥物“索非布韋”均為其在抗病毒領(lǐng)域研發(fā)成功的明星藥物，二者聯(lián)合形成泛基因型組合制劑于2016年在英國首次獲批，隨后于2018年5月在中國獲批上市。
無效宣告請求人無國界醫(yī)生，為全球性的獨(dú)立自主的非牟利組織，讓“病者有其藥”是該組織的一個重要項(xiàng)目，其中一部分工作也包括支持或者親自提交某些藥物專利的無效請求。本案是其首次在中國向制藥巨頭的藥品專利發(fā)起的挑戰(zhàn)，引起社會各界的廣泛關(guān)注。
原專利復(fù)審委員會成立五人合議組對本案進(jìn)行了公開審理，作出第38394號無效宣告請求決定，維持專利權(quán)有效。
【典型意義】
本案詮釋了如何把握評價化合物創(chuàng)造性的審查標(biāo)準(zhǔn)，決定中解析了最接近現(xiàn)有技術(shù)的選取、化合物核心結(jié)構(gòu)的確定、技術(shù)啟示的判斷以及技術(shù)效果的分析比對等涉及評價化合物創(chuàng)造性的諸多焦點(diǎn)問題，對相關(guān)領(lǐng)域的審查標(biāo)準(zhǔn)適用具有示范作用。
【十大案件】評析“作為抗病毒化合物的縮合的咪唑基咪唑”發(fā)明專利無效宣告請求案
——三步法與化合物發(fā)明的創(chuàng)造性判斷
涉案專利（專利號：ZL201280004097.2）涉及新化合物“維帕他韋”及其藥用鹽、組合物和制藥用途，該化合物與“索菲布韋”組合，構(gòu)成了專利權(quán)人吉利德制藥有限責(zé)任公司開發(fā)的用于治療丙型肝炎（HCV）的第三代明星藥物丙通沙?的核心成分。丙通沙?也是首個獲批的針對HCV病毒的泛基因型藥物，即針對HCV的GT1-GT6全部基因型均有效，由此免除了患者在治療前必須進(jìn)行基因型篩查的繁瑣步驟。
全球最大的獨(dú)立醫(yī)療救援組織之一，無國界醫(yī)生依據(jù)其“病者有其藥”項(xiàng)目的開展，在中國向一系列與丙型肝炎有關(guān)的專利（申請）發(fā)起挑戰(zhàn)，由此引發(fā)了該次無效宣告請求，其無效宣告理由僅涉及創(chuàng)造性。原專利復(fù)審委員會做出第38394號無效宣告請求審查決定，維持該專利權(quán)有效。
該案所涉及的化合物創(chuàng)造性問題頗具代表性，集中體現(xiàn)了該領(lǐng)域的判斷思路和審查標(biāo)準(zhǔn)。
“三步法”是基本方法
《專利審查指南》在第二部分第四章規(guī)定了創(chuàng)造性判斷的基本方法—“三步法”。
化合物發(fā)明帶有該領(lǐng)域的一些特點(diǎn)，比如在表達(dá)形式上具有一定的特殊性，在結(jié)構(gòu)與性能的關(guān)系上更依賴于實(shí)驗(yàn)證明等。為此，《專利審查指南》在第二部分第十章又進(jìn)一步細(xì)化了化合物的創(chuàng)造性判斷方法，一是結(jié)構(gòu)上與已知化合物不接近的、有新穎性的化合物，并具有一定的用途或效果，可以認(rèn)為它有創(chuàng)造性而不必要求其具有預(yù)料不到的用途或者效果；二是結(jié)構(gòu)上與已知化合物接近的化合物，必須要有預(yù)料不到的用途或者效果。這種方法，也被業(yè)內(nèi)稱為“預(yù)料不到的技術(shù)效果判斷法”。
一直以來，有觀點(diǎn)認(rèn)為，該方法是一種不同于“三步法”的單獨(dú)的判斷方法，但事實(shí)并非如此。當(dāng)發(fā)明要求保護(hù)的化合物具有一定的技術(shù)效果和用途，并且與現(xiàn)有技術(shù)的化合物“結(jié)構(gòu)不接近”時，則發(fā)明對現(xiàn)有技術(shù)所做的貢獻(xiàn)應(yīng)當(dāng)被認(rèn)定為至少提供了一種不同于現(xiàn)有技術(shù)結(jié)構(gòu)的化合物，此時當(dāng)然無需再與現(xiàn)有技術(shù)進(jìn)行用途或效果上的比對；而當(dāng)二者“結(jié)構(gòu)接近”時，通常意味著結(jié)構(gòu)區(qū)別很小，例如僅僅屬于本領(lǐng)域公知的常規(guī)基團(tuán)的替換，由于本領(lǐng)域技術(shù)人員的一般認(rèn)知是常規(guī)基團(tuán)替換僅能得到活性相同，或者用途/效果相當(dāng)?shù)幕衔铮虼耍枰罁?jù)該化合物的用途和或效果，重新確定其對現(xiàn)有技術(shù)的貢獻(xiàn)。根據(jù)《專利審查指南》的規(guī)定，與已知化合物的已知用途不同的用途，或者是對已知化合物的某一已知效果的實(shí)質(zhì)性的改進(jìn)或提高，或者是在公知常識中沒有明確的，或不能由常識推論得到的用途或效果，均可成為創(chuàng)造性評價中的預(yù)料不到的效果。
可見，前述的“預(yù)料不到的技術(shù)效果判斷法”，其內(nèi)在邏輯并沒有脫離“三步法”中首先確定實(shí)際解決的技術(shù)問題，再進(jìn)一步尋找技術(shù)啟示的范疇。前者僅僅是后者在特定領(lǐng)域的具體應(yīng)用，使得本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠結(jié)合領(lǐng)域特點(diǎn)，更為簡便和直觀地評判創(chuàng)造性。
根據(jù)涉案專利說明書的描述，本領(lǐng)域?qū)CV基因型（例如基因型1a、1b、2a、3a、4a）具有廣泛抑制活性的HCV治療劑存在著需求，對不易于產(chǎn)生病毒耐藥性的藥劑也存在特別的需求。本發(fā)明提供一種具有提高的抑制或藥物動力學(xué)特性的化合物，包括抑制產(chǎn)生抗病毒耐藥性的增強(qiáng)的活性、提高的口服生物利用度、更高的功效或延長的體內(nèi)有效半衰期。在實(shí)施例部分，還針對包括涉案專利權(quán)利要求1的化合物在內(nèi)的若干具體化合物，檢測了其和血清蛋白對復(fù)制子效力的作用、MT-4細(xì)胞的細(xì)胞毒性等，并給出了檢測結(jié)果。
該案中用于評價涉案專利權(quán)利要求1創(chuàng)造性的證據(jù)組合方式之一為，使用證據(jù)1公開的化合物0.0044 (為表述清楚，證據(jù)1中的具體化合物均以其抗HCV 病毒的EC50值命名)作為最接近的技術(shù)方案。
證據(jù)1公開了一種抗HCV病毒的通式化合物J-Y-J(I) ，其具有得以改善的抑制性能或藥代動力學(xué)性能，所述得以改善的抑制性能或藥代動力學(xué)性能包括增強(qiáng)的對抗病毒耐藥性形成的活性、改善的口服生物利用度、更大的效力(例如，在抑制HCV活性方面)或延長的體內(nèi)有效半衰期，典型地，……可以抑制HCV的多個基因型。例如……對于選自la、lb、2a、2b、3a、4a和5a的多種HCV基因型有活性。在實(shí)驗(yàn)部分，證據(jù)1公開了數(shù)百種代表性化合物及其生物學(xué)數(shù)據(jù)(使用基于Renilla熒光素酶(RLuC)的HCV復(fù)制子報(bào)道基因試驗(yàn)-HCV lb RLuc測定抗病毒效力[EC50])。
請求人認(rèn)為，從HCV1b的EC50來看，涉案專利權(quán)利要求1化合物并沒有取得更高的抗HCV活性，因此，涉案專利權(quán)利要求1相對于證據(jù)1實(shí)際解決的技術(shù)問題是獲得另一種具有較高的抗HCV活性的化合物，證據(jù)1-3分別就圖中所示的四點(diǎn)結(jié)構(gòu)區(qū)別給出了技術(shù)啟示，因此，涉案專利權(quán)利要求1不具備創(chuàng)造性。
在發(fā)明化合物具有一定的技術(shù)效果和用途的基礎(chǔ)上，判斷涉案專利權(quán)利要求1保護(hù)的化合物是否具備創(chuàng)造性，首先需要判斷其與最接近現(xiàn)有技術(shù)的證據(jù)1化合物在結(jié)構(gòu)上是否接近，如果結(jié)論為不接近，則不再需要與現(xiàn)有技術(shù)進(jìn)行用途或效果上的比對；反之，則需要進(jìn)一步詳細(xì)考察本專利與證據(jù)1化合物的技術(shù)效果，以及本領(lǐng)域技術(shù)人員如何看待這些技術(shù)效果。這里所說的技術(shù)效果既包括那些已經(jīng)被驗(yàn)證的技術(shù)效果，如本專利與證據(jù)1說明書各自記載的所述化合物的抗HCV1b活性，以及本專利說明書記載的韋帕他韋針對其他多種基因型HCV病毒的抑制作用；也應(yīng)當(dāng)包括證據(jù)1曾經(jīng)提及，但并未實(shí)際驗(yàn)證的泛基因抑制活性。
現(xiàn)有技術(shù)整體出發(fā)
根據(jù)《專利審查指南》第二部分第十章6.1節(jié)的規(guī)定，“判斷兩種化合物在結(jié)構(gòu)上是否接近，與所在的技術(shù)領(lǐng)域有關(guān)。一般而言，結(jié)構(gòu)接近的化合物必須具有相同的基本核心部分或者基本的環(huán)結(jié)構(gòu)。”
實(shí)踐中，判斷發(fā)明要求保護(hù)的化合物與現(xiàn)有技術(shù)的化合物在結(jié)構(gòu)上是否接近，不僅要考慮結(jié)構(gòu)本身的相似性，還要考慮化合物構(gòu)效關(guān)系的密切程度。所述密切程度與發(fā)明的技術(shù)領(lǐng)域有關(guān)，也與現(xiàn)有技術(shù)的整體狀況有關(guān)。如前所述，結(jié)構(gòu)接近的化合物必須具有相同的基本核心部分或者基本的環(huán)結(jié)構(gòu)；但是，具有相同的基本核心部分或基本的環(huán)結(jié)構(gòu)，未必一定屬于結(jié)構(gòu)接近的化合物。
該案中，請求人認(rèn)為涉案專利化合物與證據(jù)1化合物具有共同的異色烯并苯核心，專利權(quán)人則認(rèn)為，本專利化合物的基本核心部分是五環(huán)稠合體系，而證據(jù)1為四環(huán)稠合體系，二者基本核心結(jié)構(gòu)完全不同。
合議組認(rèn)為，首先，稠環(huán)是兩個或多個環(huán)共用相鄰兩個碳或雜原子形成的環(huán)體系，因彼此之間相互連接而成為一個整體骨架，在沒有相反證據(jù)的情況下，通常作為一個整體環(huán)單元而不能被隨意切分；其次，判斷某一結(jié)構(gòu)單元是否構(gòu)成最接近現(xiàn)有技術(shù)化合物的基本核心部分還需要考慮最接近現(xiàn)有技術(shù)的整體教導(dǎo)。經(jīng)進(jìn)一步查明，除通式化合物J-Y-J(I)之外，證據(jù)1還公開了式(I)化合物的具體方案，其包括M0-W-M0、M0-W-M9、M9-W-M0、或M9-W-M9、M10-W-M0、M0-W-M10、M10-W-M9、M9-W-M10、M10-W-M10。
關(guān)于中心部分W，證據(jù)1提供了多種實(shí)施方案，包括三環(huán)、四環(huán)以及五環(huán)稠合的結(jié)構(gòu)，但是，無論是四環(huán)還是五環(huán)稠合體系，均未涉及在多環(huán)稠合系統(tǒng)中稠合有咪唑環(huán)的情形。本領(lǐng)域技術(shù)人員按照證據(jù)1的整體教導(dǎo)可以確定，證據(jù)1化合物0.0044中，四環(huán)稠合體系應(yīng)當(dāng)是其結(jié)構(gòu)的中心部分。
關(guān)于中心部分W兩側(cè)的基團(tuán)M0和M9，其中盡管出現(xiàn)了咪唑環(huán)，但無論是咪唑、苯并咪唑以及更為復(fù)雜的含咪唑的三環(huán)稠合結(jié)構(gòu)，均屬于證據(jù)1定義的式(I)化合物的兩臂結(jié)構(gòu)，其與前述中心部分是單鍵連接而非稠合關(guān)系。這與涉案專利中咪唑環(huán)構(gòu)成五環(huán)稠合體系的一部分的結(jié)構(gòu)是不同的。
在化學(xué)領(lǐng)域，涉案專利這種多環(huán)稠合體系與證據(jù)1公開的由單鍵連接的“稠環(huán)-芳環(huán)”或者“稠環(huán)-稠環(huán)”體系具有不同的電子排布和空間構(gòu)型，化學(xué)性質(zhì)通常也不同，本領(lǐng)域技術(shù)人員一般不會認(rèn)為二者屬于接近的結(jié)構(gòu)，更何況請求人也未提供其他的現(xiàn)有技術(shù)證據(jù)證明，就HCV抑制作用而言，涉案專利的五元稠合體系在結(jié)構(gòu)上與證據(jù)1公開的四環(huán)稠合體系在本領(lǐng)域中被認(rèn)為是接近的結(jié)構(gòu)。而根據(jù)涉案專利說明書記載，盡管涉案專利權(quán)利要求1僅保護(hù)一種具體化合物，但其發(fā)明目的就是中心部分為五環(huán)稠合環(huán)體系的化合物及其用于HCV治療用途的研究。結(jié)合涉案專利說明書實(shí)施例提供的具體試驗(yàn)結(jié)果，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以概括出這樣的結(jié)論，涉案專利在發(fā)明伊始即聚焦于五環(huán)稠合環(huán)系化合物。
基于以上理由，涉案專利權(quán)利要求1化合物與證據(jù)1化合物在結(jié)構(gòu)上不接近。
采用相同方式進(jìn)行分析可知，請求人主張的其他現(xiàn)有技術(shù)，即證據(jù)2和證據(jù)3，對化合物的結(jié)構(gòu)上的教導(dǎo)較之證據(jù)1相差更遠(yuǎn)，二者同樣不可能給出涉案專利的五環(huán)稠合結(jié)構(gòu)的技術(shù)啟示。
從以上分析過程可以看出，在進(jìn)行結(jié)構(gòu)是否相近的判斷過程中，除了關(guān)注證據(jù)本身對于化合物結(jié)構(gòu)的描述之外，亦不能脫離本領(lǐng)域?qū)τ诨瘜W(xué)結(jié)構(gòu)及其性質(zhì)的基本認(rèn)知，二者共同構(gòu)成了現(xiàn)有技術(shù)的整體教導(dǎo)。
實(shí)踐中，化合物發(fā)明經(jīng)常是在最接近的現(xiàn)有技術(shù)化合物基礎(chǔ)上進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾得到的。既然來源于最接近的現(xiàn)有技術(shù)，那么修飾動機(jī)和手法首先會受到最接近的現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)整體教導(dǎo)的影響。創(chuàng)造性判斷中的所述整體教導(dǎo)體現(xiàn)在，例如，化合物通式結(jié)構(gòu)的特點(diǎn)、各取代基的分布，包括位置、大小、數(shù)量、取代基本身的結(jié)構(gòu)和相應(yīng)的化學(xué)性質(zhì)等，以及化合物的構(gòu)效關(guān)系，即化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性之間的關(guān)系，其中當(dāng)然也包括對效果實(shí)施例進(jìn)行分析得到的“趨勢”信息，這些均是認(rèn)定本領(lǐng)域技術(shù)人員能否獲得技術(shù)啟示以及獲得何種技術(shù)啟示的重要因素。
該案通過闡釋評價化合物創(chuàng)造性的審查標(biāo)準(zhǔn)，有助于公眾獲知化學(xué)領(lǐng)域?qū)＠麩o效宣告審查的特點(diǎn)，使廣大創(chuàng)新主體和專利工作者對于此類案件的審理思路獲得更多的了解，對于化學(xué)領(lǐng)域的無效宣告請求以及審查具有借鑒作用。（知識產(chǎn)權(quán)報(bào) 國家知識產(chǎn)權(quán)局專利局復(fù)審和無效審理部 侯曜）